X

Вы здесь

2017-07-06

Применение Медитина (медетомидина) в качестве компонента седации

 
Применение Медитина (медетомидина) в качестве компонента седации.
 
Для цитирования: Корнюшенков, Е.А. Применение Медитина (медетомидина) в качестве компонента седации / Е.А. Корнюшенков // УДК 619: 615 Российский ветеринарный журнал. — 2017. — № 5. — С. 
For citation: Kornyushenkov E.A. Application of Meditin (medetomidine) as a component of sedation, Rossijskij veterinarnyj zhurnal (Russian veterinary journal), 2017, No. 5, pp.

 

Е.А. Корнюшенков, кандидат биологических наук, заведующий Клиникой экспериментальной терапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, главный врач ветеринарной клиники «Биоконтроль», президент АНО ВИТАР (evg-kornyushenkov@yandex.ru)
Клиника экспериментальной терапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, ветеринарная клиника «Биоконтроль», Анестезиологическое ветеринарное общество России — АНО ВИТАР (115578. Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 10).

 

Альфа2-агонисты используются в ветеринарии более 50 лет. Наиболее популярным препаратом является медетомидин, который обладает свойствами седации, миорелаксации и анальгезии. В нашей клинике прошла апробация российского препарата Медитин, действующее вещество медетомидин, как компонента премедикации перед выполнением оперативных вмешательств у мелких домашних животных.
 
Ключевые слова: альфа2-адренорецепторы, альфа2-агонисты, медетомидин, седация, анальгезия, ати-памезол
Сокращения: АДартериальное давление, ГЭБгематоэнцефалический барьер, СВ — сердечный выброс, ЦНС — центральная нервная система, ЧСС — частота сердечных сокращений, ЭКГ — электрокардиограмма.

 

Введение
Агонисты альфа2-адренорецепторов (альфа2-адреномиметики, альфа2-агонисты) оказывают множество эффектов на организм, среди которых наиболее значимые — это седация, анксиолитический эффект и анальгезия (медетомидин). Один из первых препаратов группы альфа2-агонистов — клонидин, который применяли в качестве гипотензивного средства в медицине человека [3].
Несколько позже медицинские специалисты обратили внимание на новые свойства альфа2-агонистов, и началось активное изучение этих препаратов у людей. Основные эффекты альфа2-адреноагонистов — анксиолизис, седация, симпатолизис и анальгезия.
Эффект анальгезии был доказан только у медетомидина и дексмедетомидина. Альфа2-агонисты не являются анестетиками в прямом смысле этого слова и имеют ограниченное применение в качестве монокомпонента для анестезии и анальгезии, но их использование в комбинации с другими седативными препаратами, анальгетиками и анестетиками в ряде случаев существенно снижает потребность в последних и повышает качество анестезии [2].
Альфа2-адренорецепторы находятся в различных частях организма как в ЦНС, так и за ее пределами. Они могут располагаться пресинаптически и постсинаптически, известны также внесинаптические альфа2-адренорецепторы. Естественным лигандом альфа2-адренорецепторов является норадреналин. Анксиолизис и седация связаны главным образом со стимуляцией постсинаптических альфа2-адренорецепторов голубого пятна (locus coeruleus) ствола головного мозга [18]. Анальгетический эффект опосредован в первую очередь активацией
пресинаптических норадренэргических альфа2-рецепторов дорсальных рогов спинного мозга. Активация альфа2-адренорецепторов медуллярного вазомоторного центра приводит к снижению выброса норадреналина и центральной симпатической активности, что проявляется урежением сердечного ритма и снижением кровяного давления [20].
Разные альфа2-агонисты отличаются друг от друга главным образом по длительности действия, а также по специфичности и избирательности действия по отношению к альфа2-адренорецепторам. Так, относительная специфичность ксилазина к альфа2/альфа1-рецепторам равняется 160, в то время как специфичность клонидина, медетомидина — 220, 260, соответственно [12].
На сердечно-сосудистую систему альфа2-агонисты оказывают двухфазное действие, которое особенно ярко проявляется после болюсного введения препарата. Первая фаза характеризуется временным повышением АД сразу после введения альфа2-агониста в результате вазоконстрикции и возрастания периферического сосудистого сопротивления, что связывают с активацией постсинаптических альфа2-адренорецепторов гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Повышение АД, в свою очередь, увеличивает активность барорецепторов, что вызывает рефлекторную вагусную брадикардию. Далее, по мере прохождения препарата через ГЭБ и развития центральных эффектов, АД постепенно снижается, хотя периферическое сосудистое сопротивление остается повышенным [14, 21]; брадикардия при этом сохраняется, что принято считать следствием симпатолизиса. Интересно, что у собак по мере увеличения дозы медетомидина с 1 мкг/кг до 5 мкг/кг брадикардия становится более выраженной, а с увеличением дозы с 5 мкг/кг до 20 мкг/кг сердечный ритм почти не изменяется [21].
Недавние исследования позволяют предположить, что и в начале действия центральные эффекты альфа2-агонистов могут вносить вклад в развитие брадикардии [11].
Сердечный выброс на фоне действия альфа2-агонистов уменьшается, что обусловлено снижением сократимости и замедлением сердечного ритма.
 
В одном исследовании у собак при уменьшении ударного объема на 10 % и урежении сердечного ритма на 33 % СВ снижался на 50 %, а при уменьшении ударного объема на 20 % и ЧСС на 60 %, СВ снижался на 70 % [4]. Принято считать, что альфа2-агонисты не оказывают прямого отрицательного инотропного влияния на миокард, и снижение сократимости опосредовано симпатолизисом с одной стороны, и увеличением периферического сосудистого сопротивления, с другой стороны. При инфузии малых доз альфа2-агонистов без болюсного введения препарата перед началом инфузии, двухфазность выражена в меньшей степени. Уже в начале инфузии у собак наблюдают постепенное урежение сердечного ритма и снижение СВ, эти показатели продолжают снижаться по мере возрастания концентрации препарата в крови. АД в начале
инфузии возрастает незначительно или остается неизменным, после чего начинает постепенно снижаться, при этом периферическое сосудистое сопротивление увеличивается и остается повышенным на протяжении всего периода инфузии [4].
Это не согласуется с высказанным ранее предположением о том, что снижение давления связано с вазодилатацией, развивающейся во вторую фазу.
Повышенное периферическое сопротивление увеличивает постнагрузку на миокард и может усугубить регургитацию у животных с эндокардиозом митрального клапана [21].
Кроме того, у собак альфа2-адреноагонисты часто вызывают атриовентрикулярные блокады 1-й и 2-й степени [10]; также сообщалось о случаях желудочковой экстрасистолии [21]. У кошек, по данным Lamont et al. [16], основные эффекты, оказываемые альфа2-агонистами на
сердечно-сосудистую систему, сходны с таковыми у собак. Так, медетомидин приводит к снижению сократимости и СВ, и одновременному повышению периферического сосудистого сопротивления и центрального венозного давления; при этом АД, рН, парциальное давление кислорода и углекислого газа (pO2, pCO2) не меняется. По мнению этих же авторов, применение альфа2-агонистов может играть положительную роль у животных с гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выносящего тракта левого желудочка [17].
Альфа2-агонисты могут вызывать депрессию дыхания, степень которой сильно варьируется и зависит как от дозы препарата, так и от одновременного применения других препаратов. В некоторых случаях гиповентиляция может стать выраженной.
У собак после болюсного внутривенного введения медетомидина может наблюдаться кратковременное апноэ и небольшой цианоз, что обычно не сопровождается выраженной гипоксемией [5,14].
Рвота является нередким осложнением у собак и, особенно, у кошек, и наблюдается, как правило, после внутримышечного введения альфа2-агониста [10]. Однако наиболее часто она проявляется при использовании ксилазина. У собак через несколько часов после применения ксилазина может развиваться острое расширение желудка, особенно склонны к этому некоторые породы (бассет, немецкий дог и сеттер). Повышенное скопление газов в желудке и кишечнике мешает интерпретации результатов различных диагностических исследований [1].
 
Альфа2-адреноагонисты применяются как в качестве самостоятельных препаратов для обеспечения седации, так и в комбинации с другими препаратами для премедикации, индукции и/или поддержания анестезии. При системном использовании препараты вводят внутривенно болюсно или в виде постоянной инфузии. Постоянную внутривенную инфузию альфа2-агонистов в очень малых дозах можно использовать для обеспечения длительной седации и анксиолитического эффекта. Granholm [7] показал, что у кошек однократная внутримышечная инъекция
медетомидина в дозе 80 мкг/кг или дексмедетомидина в дозе 40 мкг/кг позволяет выполнить такие малоинвазивные процедуры, как рентгенография, лучевая терапия, вскрытие абсцесса, стрижка и т. п.; этот же автор продемонстрировал, что при использовании в монорежиме даже в высоких дозах альфа2-агонисты не подходят для выполнения более инвазивных манипуляций, таких, например, как кастрация, ларингоскопия или даже чистка зубов. По данным Kuo et al. [13], добавление буторфанола или гидроморфона к медетомидину повышает степень анальгезии и
уровень седации без усиления побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему собак [19]. Значительное возрастание седативного эффекта с относительно небольшими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы также было продемонстрировано при совместном введении минимальных доз медетомидина (1 мкг/кг) с буторфанолом (0,1 мг/кг) [6]. Ультра-малые дозы высокоселективных альфа2-агонистов можно использовать для послеоперационного обезболивания в комбинации с опиоидами, а также для снятия возбуждения и дисфории у собак и кошек [18].
Hammond and England [8, 9] продемонстрировали двукратное снижение доз пропофола, требуемых для индукции и поддержания анестезии, после предварительного внутримышечного введения медетомидина собакам в дозе 5 мкг/кг, при этом, увеличение дозы медетомидина приводило к дальнейшему снижению дозы пропофола и улучшению профиля анестезии.
Анестезия на основе альфа2-агониста с кетамином характеризуется быстрой и, как правило, спокойной индукцией, хорошей миорелаксацией и анальгезией, что позволяет проводить высокоинвазивные манипуляции. Было показано, что кетамин частично нивелирует брадикардию и ЭКГ-изменения, возникающие в результате действия альфа2-агонистов у собак [10, 21], дозозависимо усиливает дыхательную недостаточность и снижает вероятность возникновения рвоты у кошек [21].

Продолжительность действия различных альфа2-агонистов варьируется, тем не менее, все они оказывают довольно длительный эффект. Однако действие альфа2-агонистов может быть прекращено введением специфических антагонистов альфа2-адренорецепторов, таких как атипамезол и йохимбин, которые вызывают быструю реверсию кардио-респираторных эффектов, а также устраняют седацию и анальгезию. Йохимбин является менее избирательным и менее специфичным альфа2-антагонистом; его применение часто вызывает возбуждение и
другие негативные реакции, поэтому предпочтительно применять более избирательный и высокоспецифичный атипамезол [15, 22].


Цель исследования
Апробировать препарат Медитин (медетомидин) как компонент премедикации у собак и кошек (пилотное исследование).

 

Материалы и методы

На базе Клиники экспериментальной терапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с ветеринарной клиникой «Биоконтроль» было выполнено пилотное исследование «Применение Медитина (медетомидина) в премедикации». В исследование включили 12 животных (10 собак и 2 кошки). Всем животным выполнены плановые оперативные вмешательства: 3 собакам — широкая сегментарная резекция кости с замещением дефекта биоимплантатом, 1 собаке — постановка внутривенного порта, 6 собакам и 2 кошкам — унилатеральная мастэктомия. В качестве компонента премедикации использовали Медитин в дозе 20 мкг/кг для собак и 30 мкг/кг для кошек. Всем животным за 15 минут до введения Медитина инъецировали атропин в дозе 0,01 мг/кг подкожно. В качестве индукции применяли пропофол в дозе 1…3 мг/кг, далее
проводили интубацию. В качестве поддерживающей анестезии использовали изофлюран 1…1,3 %об; в качестве компонента дополнительной анальгезии — кетамин или проводниковую анестезию.
Критерии оценки действия Медитина включали в себя седативный эффект, тремор, рвоту, возбуждение при индукции и пробуждение, развитие брадиаритмии, а также снижение дозы анестетиков.
 
Результаты, обсуждение, заключение
После премедикации Медитином седативный эффект развивался у всех животных, в среднем через 15 минут после премедикации. Животные принимали чаще всего лежачее положение на боку, у 2 собак была достигнута абсолютная релаксация с вываливанием языка из ротовой полости. Тремор отсутствовал у всех собак, у 2 кошек было состояние каталепсии. Рвоту наблюдали у 2 собак и 1 кошки. Брадиаритмия развивалась у 7 собак, в 2 случаях понадобились повторное введение атропина и одно введение «микродозы» атипамезола. Доза индукционного пропофола снижалась на 50…70 %.
Данные изменения гемодинамики являются естественными и ожидаемыми при использовании препаратов альфа2-агонистов. Все изменения соответствуют международным стандартам. Мы рекомендуем препарат Медитин в качестве компонента премедикации собак и кошкам исходя из международного опыта по использованию медетомидина и нашего клинического наблюдения.

 

 
ABSTRACT
 
E.A. Kornyushenkov
Clinical of experimental therapy FSBI «N.N. Blokhn,s Cancer Research Center», Veterinary Clinic «Biocontrol», Anesthetic veterinary society of Russia — VITAR (115578, Moscow, Kashirskove shosse 24/10).

Application Meditin (medetomidine) as a Component of Sedation. Alpha2 agonists are used in veterinary medicine for over 50 years. The most popular drug is medetomidin that has properties of sedation, muscle relaxation and analgesia. In our clinic allowed to test the Russian drug Medicin, active substance medetomidine as a component of sedation prior to performing surgery in small animals.

Keywords: alpha2 adrenoreceptors, alpha2 agonists, medetomidin, sedation, analgesia, atipamezole.