Изучение фармакокинетики препарата Габитабс
Костянко Николай Олегович
Аспирант ФГБОУ ВО «Кубанский государственный аграрный университет им. И. Т. Трубилина»
Шантыз Азамат Хазретович
д-р вет. наук, доцент, профессор кафедры биотехнологии, биохимии и биофизики ФГБОУ ВО «Кубанский государственный аграрный университет им. И. Т. Трубилина»
Петрова Ольга Владиславовна
канд. вет. наук, специалист по фармаконадзору
ООО «Апиценна», г. Москва
Аннотация. Целью работы являлись оценка фармакокинетики лекарственного препарата Габитабс при однократной дозе 20 мг/кг. С помощью валидированных биоаналитических методик была определена концентрация габапентина, в плазме крови собак (80 образцов) методом ВЭЖХ-МС/МС. Анализ фармакокинетических параметров габапентина показал, что после однократного перорального введения препарата в дозировке 20 мг\кг собакам габапентин всасывается из желудочно-кишечного тракта со скоростью 0,17±0,03 ч-1 (Сmax/AUC0→t). Максимальная концентрация (Cmax) габапентина регистрировалась через 2,25±0,71 ч (Tmax). Величина максимальной концентрации составила 10,21±3,37 мкг/мл. Период полуэлиминации (T1/2) составляет 4,59±1,05 ч.
Ключевые слова. ВЭЖХ-МС/МС, фармакокинетика, габапентин
Введение. Действующее вещество − габапентин, является лекарственным средством, антиконвульсантом, которое используется в гуманной медицине для лечения эпилепсии и нейропатических болей. В ветеринарной практике габапентин используется для снижения стресса и тревожности у животных. Согласно Федеральному закону от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1], исследование фармакокинетических показателей лекарственного средства является неотъемлемой частью изучения свойств лекарственного средства. Таким образом, нами была поставлена цель изучить фармакокинетику нового ветеринарного препарата Габитабс после однократного перорального приема препарата в дозировке 20 мг/кг.
Методы исследований. Фармакокинетические параметры определялись исходя из данных о концентрации препарата Габитабс в плазме крови собак после однократного перорального приема в дозе 20 мг/кг. Образцы плазмы крови собак были доставлены в замороженном виде в специальных транспортировочных контейнерах, заполненных хладагентом вместе с сопроводительной документацией.
Анализ фармакокинетических данных габапентина был произведен в соответствии с основными документами, регламентирующими объем, схему и процедуру проведения экспериментов [2, 3].
В качестве биологической матрицы для приготовления калибровочных стандартов и образцов контроля качества использовалась плазма крови собак без содержания исследуемого аналита.
Всего было проанализировано 80 образцов плазмы крови, полученные от 8 собак.
Анализ биологических образцов, полученных от субъектов исследования, проводили в соответствии с требованиями разработанной и валидированной методики. Перед началом анализа исследуемых образцов проводили процедуры контроля качества. Исследуемые образцы, образцы контроля качества (образцы QC) и калибровочные стандарты (калибраторы) готовили в соответствии с требованиями разработанной методики.
Количественное определение действующего вещества в плазме крови осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной-масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) без внутреннего стандарта с диапазоном калибровки от 0,2 до 50 мкг/мл.
Основные фармакокинетические параметры рассчитаны модельно-независимым методом.
Все расчеты, представленные в виде таблиц и графиков, проводили с помощью автоматизированной компьютерной программы Phoenix WinNonlin, word, excel, statistica, PKSolver и других специализированных компьютерных программ на ПК.
Результаты. Из данных усредненного фармакокинетического профиля концентрации габапентина в плазме крови собак (рис. 1) мы видим, что среднее арифметическое значение достигло пиковых значений через 2 часа после перорального введения исследуемого препарата и составило 10,133±1,222 мкг/мл, после чего отмечается постепенное снижение данного показателя в течение изучаемого периода.
Рисунок 1 − Усредненный фармакокинетический профиль габапентина в плазме крови собак в линейных координатах
Анализ фармакокинетических параметров препарата на основе габапентина (табл. 1) показал, что после однократного перорального введения препарата в дозировке 20 мг/кг собакам действующее вещество всасывается из желудочно-кишечного тракта со скоростью 0,17±0,03 ч-1 (Сmax/AUC0→t). Фармакокинетические параметры оценивали по результатам исследования концентрации габапентина на протяжении 36 часов. Концентрации габапентина в плазме крови собак спустя 36 часов после приема препарата были ниже нижнего предела количественного обнаружения методики (менее 0,2 мкг/мл), в связи с этим фармакокинетические параметры рассчитывались с использованием временной точки 24 ч после приема как конечной.
Максимальная концентрация (Cmax) габапентина, равная 10,21±3,37 мкг/мл, регистрировалась через 2,25±0,71 ч (Tmax). Данные значения показывают, что габапентин всасывается в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта с умеренной скоростью. Период полуэлиминации (T1/2) составляет 4,59±1,05 ч, что свидетельствует о средднесрочном нахождении исследуемого вещества в системном кровотоке животных. Данный факт подтверждается средним значением удерживания вещества в организме (MRT), которое составило 6,46±1,26 ч.
Таблица 1 − Фармакокинетические параметры для действующего вещества в плазме крови собак
|
№ животного |
T1/2 |
Tmax |
Cmax |
AUC0-t |
AUC0-∞ |
MRT |
kel |
Сmax/ AUC0→t |
|
ч |
ч |
мкг/мл |
мкг/мл´ч |
мкг/мл´ч |
ч |
(ч-1) |
(ч-1) |
|
|
1 |
3,91 |
2,00 |
13,28 |
84,52 |
85,98 |
6,45 |
0,18 |
0,16 |
|
2 |
4,19 |
2,00 |
12,84 |
79,40 |
81,69 |
6,25 |
0,17 |
0,16 |
|
3 |
3,68 |
2,00 |
13,98 |
56,50 |
57,65 |
4,50 |
0,19 |
0,25 |
|
4 |
3,76 |
2,00 |
12,98 |
71,71 |
73,10 |
4,96 |
0,18 |
0,18 |
|
5 |
5,51 |
2,00 |
5,81 |
32,23 |
35,04 |
8,50 |
0,13 |
0,18 |
|
6 |
6,74 |
4,00 |
6,85 |
47,79 |
50,55 |
7,09 |
0,10 |
0,14 |
|
7 |
4,20 |
2,00 |
7,53 |
54,67 |
55,99 |
6,93 |
0,17 |
0,14 |
|
8 |
4,77 |
2,00 |
8,37 |
46,46 |
49,02 |
7,00 |
0,15 |
0,18 |
|
Mean |
4,59 |
2,25 |
10,21 |
59,16 |
61,13 |
6,46 |
0,16 |
0,17 |
|
Gmean |
4,50 |
2,18 |
9,69 |
56,67 |
58,85 |
6,34 |
0,15 |
0,17 |
|
Медиана |
4,19 |
2,00 |
10,61 |
55,58 |
56,82 |
6,69 |
0,17 |
0,17 |
|
Минимум |
3,68 |
2,00 |
5,81 |
32,23 |
35,04 |
4,50 |
0,10 |
0,14 |
|
Максимум |
6,74 |
4,00 |
13,98 |
84,52 |
85,98 |
8,50 |
0,19 |
0,25 |
|
SD |
1,05 |
0,71 |
3,37 |
17,94 |
17,57 |
1,26 |
0,03 |
0,03 |
|
CV (%) |
22,95 |
31,43 |
33,01 |
30,33 |
28,75 |
19,58 |
19,16 |
19,73 |
Выводы. В процессе работы были проведены исследования фармакокинетических параметров габапентина у собак после однократного перорального приема препарата в дозировке 20 мг/кг. После перорального введения собакам препарата в дозировке 20 мг/кг, габапентин определялся в плазме крови до 24 ч после приема включительно. Вещество всасывается из ЖКТ со скоростью 0,17±0,03 ч-1. Максимальная концентрация габапентина регистрировалась через 2,25±0,71 ч. Величина максимальной концентрации составила 10,21±3,37 мкг/мл. Период полуэлиминации составляет 4,59±1,05 ч, что свидетельствует о среднесрочном нахождении исследуемого вещества в системном кровотоке животных.
Полеченные нами данные по фармакокинетике габапентина, продолжительности его нахождения в организме собак, скорости его выведения позволяют прогнозировать время наступления терапевтического эффекта препарата, интервалы его введения при курсовом назначении в клинической ветеринарной практике.
Список используемой литературы:
1. Приказ Министерства сельского хозяйства Российской Федерации № 101 от 6 марта 2018 г. «Об утверждении правил проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения»
2. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева − 2 изд., перераб. и доп. − М.: Медицина, 2005 − 832 с.
3. Руководство по экспертизе лекарственных средств / под ред. Миронова А. Н. − М.: Полиграф-Плюс, 2014. − 344 с.
